Résilience aux troubles liés à l'utilisation de substances suite à des mauvais traitements dans l'enfance : association avec des biomarqueurs périphériques de la fonction endocannabinoïde et des indices neuronaux de régulation des émotions

Psychiatrie moléculaire (2023)Citer cet article

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La maltraitance infantile (MC) est un facteur de risque de troubles liés à l'usage de substances (SUD) à l'âge adulte. Comprendre les mécanismes par lesquels les personnes sont susceptibles ou résilientes de développer un SUD après une exposition au CM est important pour améliorer l'intervention. Cette étude cas-témoin a examiné l'impact de la CM évaluée de manière prospective sur les biomarqueurs de la fonction endocannabinoïde et de la régulation des émotions en relation avec la susceptibilité ou la résilience au développement du SUD. Quatre groupes ont été définis à travers les dimensions du CM et du SUD à vie (N = 101 au total). Après le dépistage, les participants ont effectué deux sessions expérimentales à des jours différents, visant à évaluer les mécanismes comportementaux, physiologiques et neuronaux impliqués dans la régulation des émotions. Au cours de la première session, les participants se sont livrés à des tâches évaluant les indices biochimiques (c'est-à-dire le cortisol, les endocannabinoïdes), comportementaux et psychophysiologiques du stress et de la réactivité affective. Au cours de la deuxième session, les mécanismes comportementaux et cérébraux associés à la régulation des émotions et à l'affect négatif ont été étudiés à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique. Les adultes exposés au CM qui n'ont pas développé de SUD, définis sur le plan opérationnel comme résistants au développement de SUD, avaient des niveaux périphériques plus élevés d'endocannabinoïde anandamide au départ et pendant l'exposition au stress, par rapport aux témoins. De même, ce groupe avait une activité accrue dans les régions de saillance et de régulation des émotions dans les mesures de régulation des émotions basées sur les tâches par rapport aux témoins et aux adultes exposés au CM avec un SUD à vie. Au repos, le groupe résilient a également montré une connectivité négative significativement plus grande entre le cortex préfrontal ventromédian et l'insula antérieure par rapport aux témoins et aux adultes exposés au CM avec SUD à vie. Collectivement, ces résultats périphériques et centraux indiquent des mécanismes de résilience potentielle au développement du SUD après une exposition documentée au CM.

La maltraitance infantile (MC) est associée à un large éventail d'effets néfastes sur la santé physique et mentale [1]. Nous avons récemment rapporté que le risque de développer des troubles liés à l'utilisation de substances (SUD), y compris des troubles liés à la consommation d'alcool (AUD), chez les personnes ayant une exposition prospective documentée à une MC sévère restait 3 fois plus élevé après contrôle de la confusion familiale [2]. L'impact de la CM est façonné par des facteurs génétiques, environnementaux et cognitifs complexes [1]. Les mécanismes par lesquels certains individus sont susceptibles ou résilients de développer un SUD après une exposition au CM ne sont toujours pas compris.

Des preuves méta-analytiques ont montré une association entre le CM et les déficits de la régulation des émotions [3, 4], un processus psychologique impliqué de manière cruciale dans la gestion du stress, un déclencheur clé de la rechute dans le SUD. La régulation émotionnelle est une construction clinique complexe, définie à l'origine comme : "un processus continu des schémas émotionnels de l'individu en relation avec des demandes contextuelles d'instant en instant" [5]. Au niveau du cerveau, la régulation émotionnelle repose sur l'intégration de plusieurs processus cognitifs de base et de haut niveau, y compris la saillance motivationnelle, l'attention et le traitement des émotions, et engage les régions corticales et sous-corticales, y compris le cortex préfrontal médial (mPFC) et l'amygdale [4] . La perturbation du développement neurobiologique typique par l'exposition au CM, ainsi que la vulnérabilité génétique, peuvent remettre en question l'acquisition de stratégies adaptatives de régulation des émotions. Chez l'homme, le type de CM, le moment, la durée de l'exposition et l'état psychiatrique au moment du test affectent de manière critique les résultats, mais les preuves soutiennent généralement une altération du traitement corticolimbique et de la saillance chez les personnes exposées au CM [6].

Les circuits corticolimbiques faisant partie intégrante des capacités de régulation des émotions sont modulés par le système endocannabinoïde (eCB). Les eCB anandamide (AEA) et 2-arachidonoylglycérol (2-AG) sont des médiateurs clés du stress et du traitement des émotions [7,8,9,10]. Des études sur des animaux ont montré que la fonction eCB dans l'amygdale est essentielle à la régulation du stress et de la réponse à la menace, qui est limitée par les apports des régions corticales préfrontales [11, 12]. Le système eCB subit une restructuration importante pendant l'enfance et l'adolescence, y compris des fluctuations dynamiques des récepteurs cannabinoïdes, des ligands et des enzymes cataboliques [13, 14]. Les perturbations de ce processus peuvent entraîner des effets durables sur la signalisation eCB et l'expression des gènes qui persistent à l'âge adulte, impactant les processus de régulation du stress et des émotions [13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22]. Ainsi, le système eCB joue un rôle essentiel dans la régulation des émotions qui peut être affectée par des facteurs de stress précoces tels que le CM.

Dans l'ensemble, les changements cérébraux généralisés chez les personnes exposées au CM suggèrent que des interactions corticolimbiques altérées, potentiellement influencées par la signalisation eCB, peuvent avoir un impact sur les processus de régulation des émotions. Il peut être difficile de déterminer si ces changements reflètent des mécanismes potentiellement adaptatifs spécifiques à l'exposition au CM, à moins que les groupes résilients et sensibles ne soient directement comparés. De plus, l'utilisation d'évaluations rétrospectives peut compliquer les choses en raison d'un mauvais accord entre les évaluations prospectives et rétrospectives [23], et puisque la psychopathologie actuelle à l'âge adulte influence les rapports rétrospectifs de CM [24]. Ici, nous avons recherché des caractéristiques susceptibles de distinguer les individus résilients ou susceptibles de développer un SUD sur la base d'une exposition à la CM documentée de manière prospective. Plus précisément, nous avons évalué les niveaux périphériques des ligands eCB AEA et 2-AG au départ et en réponse à un facteur de stress expérimental, en plus des mesures comportementales et physiologiques du stress et du traitement affectif. Pour étudier les changements centraux dans la régulation des émotions, nous avons évalué l'activité cérébrale pendant la tâche de conflit émotionnel [25] et l'état de repos. Nous avons prédit qu'une altération de la fonction cérébrale et eCB pourrait contribuer à des troubles plus importants de la régulation des émotions, ce qui serait particulièrement notable chez les personnes exposées au CM qui ont ensuite développé un SUD.

Cette étude comportait trois visites : une visite de dépistage, une deuxième séance de laboratoire comportemental et une dernière séance d'imagerie par résonance magnétique (IRM). Lors de la sélection, les participants ont été évalués pour leur éligibilité et lors de leur inclusion, des échantillons de sang ont été prélevés pour le génotypage (méthodes supplémentaires). Lors de la première session de laboratoire, des échantillons de sang et des enregistrements psychophysiologiques ont été collectés pendant que les participants effectuaient une série de tâches comportementales évaluant le stress et la réactivité émotionnelle. Lors de la dernière visite, la session d'IRM, une analyse anatomique, une à l'état de repos et trois analyses basées sur les tâches ont été collectées. Mesures basées sur les tâches visant à évaluer la régulation des émotions et le traitement de l'affect négatif (méthodes et résultats supplémentaires) et des stimuli liés à l'alcool (non inclus dans le manuscrit actuel). Les participants ont effectué des tests d'haleine et d'urine pour l'alcool et les drogues avant les séances de laboratoire. Toutes les données comportementales ont été analysées à l'aide de la version 28.0.1.0 du logiciel SPSS (Statistical Package for Social Sciences) et des graphiques ont été créés dans Prism 9. Toutes les analyses étaient bilatérales.

Les participants ont été recrutés entre mars 2017 et juillet 2020, à l'Université de Linköping. Un total de 101 participants ont été inclus dans l'étude, divisés en quatre groupes à travers les dimensions de CM et SUD. Le premier groupe avait à la fois CM et SUD à vie (CM + SUD, N = 28); le deuxième groupe, défini sur le plan opérationnel comme résilient, avait CM sans SUD à vie (CM uniquement, N = 24) ; le troisième groupe consistait en un groupe témoin en bonne santé sans MC ni SUD à vie (témoin, N = 24) ; enfin, le quatrième groupe consistait en un groupe témoin clinique avec SUD à vie mais sans MC documenté (SUD uniquement, N = 25).

Tous les participants exposés au CM (CM uniquement et CM + SUD) étaient des anciens patients d'une unité de traitement spécialisée [2] pour enfants et adolescents exposés à des abus physiques et/ou sexuels et/ou à une négligence grave référés par les services de protection de l'enfance. Le numéro d'identification personnel suédois a permis l'identification et le suivi à long terme de ces anciens patients de l'unité de traitement CM, maintenant de jeunes adultes, en utilisant le registre régional des soins de santé du comté d'Östergötland, en Suède [26] (N = 470). Soixante-cinq anciens patients de l'unité de traitement CM avec à la fois une exposition CM documentée et un contact documenté avec les cliniques SUD étaient éligibles. Pour chacun de ces participants, nous avons identifié des individus éligibles exposés au CM appariés par sexe/âge sans SUD à vie (N = 140) et des individus appariés par sexe/âge avec SUD à vie mais sans exposition au CM enregistrée (N = 106). Des témoins avec un SUD à vie mais sans MC documenté ont été recrutés à l'aide du registre régional des soins de santé et par le biais d'annonces de cliniques de toxicomanie dans la région d'Östergötland. Des témoins sains appariés selon le sexe et l'âge sans SUD ou CM documentés ont été recrutés par le biais de publicités auprès d'étudiants de l'Université de Linköping et des médias sociaux. Les participants répondant aux critères d'éligibilité ont été contactés par téléphone et invités à participer à une session de sélection décrite en détail dans les méthodes supplémentaires. Un organigramme CONSORT des participants à l'étude est présenté à la figure S1. L'étude a été approuvée par le comité régional d'éthique de Linköping, en Suède (Dnr 2015/256-31 et 2017/41-32).

À leur arrivée au laboratoire, les participants ont été équipés d'un cathéter intraveineux pour le prélèvement d'échantillons sanguins et préparés pour des enregistrements psychophysiologiques via l'application d'électrodes d'enregistrement d'électromyographie faciale (EMG) et d'électrodes jetables pour mesurer l'activité électrocardiographique (ECG) et électrodermique (EDA) (c. conductance) comme décrit précédemment [27, 28]. Les participants ont effectué une série de tâches comportementales évaluant l'émotion et la réactivité au stress [27, 29]. Des échantillons de sang ont été prélevés tout au long de la session (c'est-à-dire au départ, avant l'exposition au stress, immédiatement après le stress et pendant la récupération du stress) pour mesurer les changements de base et induits par le stress dans les endocannabinoïdes périphériques et le cortisol. Voir les méthodes supplémentaires pour des descriptions détaillées.

Dans toutes les analyses, les effets inter-sujets des interactions CM (oui/non) et SUD (oui/non) et CM x SUD ont été inclus. Les interactions significatives ont été suivies par des comparaisons intergroupes corrigées de Bonferroni. Pour toutes les analyses, la signification a été fixée à P < 0,05 et les valeurs de p rapportées ont été corrigées pour les comparaisons multiples.

Les eCB (AEA et 2-AG) et les N-acyléthanolamines (NAE), l'oléoyléthanolamide (OEA) et le palmitoyléthanolamide (PEA) ont été extraits et analysés à l'aide de la spectrométrie de masse en tandem par chromatographie liquide (LC-MS/MS), comme précédemment publié [30] (Méthodes supplémentaires). Les valeurs d'endocannabinoïdes ont subi une transformation logarithmique en raison de la non-normalité de la distribution ; ces valeurs transformées ont été utilisées dans toutes les analyses ultérieures. Les différences de base dans les eCB ont été analysées en tant que variable dépendante dans une ANOVA à un facteur. Les réponses des endocannabinoïdes au stress ont été analysées à l'aide d'une mesure répétée (RM)-ANOVA avec le temps comme facteur intra-sujets.

La tâche d'image affective [31] a été réalisée avant et après l'exposition au stress. Il se composait d'images positives, neutres et négatives sélectionnées à partir de l'International Affective Picture System (IAPS [32]). Les participants ont visionné une seule image à la fois, puis l'ont évaluée en fonction de la valence et de l'excitation. Les réponses EMG faciales ont été quantifiées comme l'amplitude EMG moyenne pendant la présentation de l'image de 6 secondes par rapport à la ligne de base précédente de 1 seconde. Les données ont été analysées à l'aide de RM-ANOVA avec le type de stimulus (positif, neutre, négatif) comme facteur intra-sujet pour chaque muscle (corrugateur, zygomatique) et l'auto-évaluation (valence, excitation).

Le Maastricht Acute Stress Test (MAST) est une tâche de 10 minutes consistant en une alternance d'immersion des mains dans de l'eau glacée et d'essais de calcul mental avec rétroaction socio-évaluative négative [33]. Des échantillons de sang ont été prélevés via le cathéter à demeure dans le bras non immergé pendant la tâche [27]. Voir Méthodes supplémentaires pour plus de détails sur la tâche MAST et la collecte de données sanguines.

Les participants ont effectué la tâche de conflit émotionnel [25] dans le scanner IRM. Une série de 148 images consécutives d'expressions faciales craintives ou heureuses ont été présentées avec un mot superposé sur le visage. Les mots « peur » et « heureux » ont été utilisés et pouvaient être congruents ou non avec les expressions faciales. Les images ont été présentées pendant 1 000 ms, avec des intervalles de fixation saccadés (3 000 à 5 000 ms). Les participants ont été invités à identifier les deux émotions du visage, tout en ignorant le mot, en appuyant avec leur index et leur majeur. Dans la version originale de la tâche [25], les auteurs ont constaté que la diminution des performances après l'exposition au premier essai incongru, reflétée par des temps de réaction accrus et une moins bonne précision, était atténuée lorsqu'un deuxième essai incongru était présenté. L'effet comportemental observé a conduit à l'hypothèse que le premier essai incongru refléterait la surveillance des conflits, tandis que le deuxième essai incongru refléterait les processus de résolution des conflits. Pour exclure les différences potentielles de réactivité motrice entre les doigts, les doigts de réponse ont été contrebalancés selon le type d'émotion. Le sexe et l'émotion représentés sur les images étaient contrebalancés. Les images ont été présentées à l'aide de la version 17.2 du logiciel de présentation (Neurobehavioral Systems, Inc. Berkley, San Francisco, États-Unis).

La précision et les temps de réaction (RT) ont été extraits pour l'analyse comportementale. Les scores ± 2 SD des moyennes du groupe ont été supprimés et une limite de 50 % a été utilisée pour la précision globale. Nous avons utilisé deux modèles linéaires à effets mixtes (LME) qui tenaient compte de la nature entièrement factorielle de la stratégie de recrutement de groupe et incluaient CM et SUD comme facteurs. Pour les deux analyses, le sujet a été inclus comme variable à effet aléatoire et le sexe (homme/femme) a été inclus comme covariable binaire.

Le premier modèle visait à identifier la réplication potentielle de l'étude originale [25] (Méthodes supplémentaires). Cependant, l'interaction canonique des essais précédents x en cours pour les RT et les scores de précision dans les essais incongrus ne se sont pas reproduits. Par conséquent, dans le deuxième modèle LME, nous avons classé les scores comportementaux uniquement selon que l'essai en cours était congruent ou non. En tant que module complémentaire axé sur la conception, nous avons également inclus l'émotion en tant que facteur intra-sujet. Ainsi, une analyse LME 2x2x2x2 a été réalisée avec les facteurs suivants : CM (oui/non) X SUD (oui/non) X essai (congruent/incongruent) X émotion (peur/heureux).

L'acquisition, le prétraitement et l'analyse des données IRM sont présentées en détail dans les méthodes supplémentaires. Le prétraitement et les analyses statistiques ont été réalisés avec le logiciel Analysis of Functional Neuro Images (AFNI) v18.3.16 [34]. Les résultats ont été seuillés au niveau du cerveau entier, matière grise, en utilisant un P par voxel = 0,002, et une comparaison multiple corrigée à alpha = 0,05 [35], méthode de regroupement 2. Les coefficients bêta des interactions significatives ont été comparés entre les groupes en utilisant un -way MANCOVA avec l'utilisation de médicaments psychotropes comme covariable, et les comparaisons post-hoc ont été corrigées avec le test de Tukey.

Pour la tâche de conflit émotionnel, quatre régresseurs d'intérêt, basés sur le type d'essai et d'émotion, ont été créés et modélisés sur l'intervalle de 1000 ms correspondant à la présentation de l'image. Un autre régresseur modélisant les pressions sur les boutons a été inclus dans la régression. Pour l'analyse de groupe, un modèle linéaire à effets mixtes (LME) 2x2x2x2 a été réalisé au niveau du cerveau entier, de la matière grise et des voxels à l'aide de la fonction AFNI 3dLME [36]. Les facteurs étaient les mêmes que pour l'analyse comportementale. Le sujet a été inclus comme effet aléatoire.

Les données sur l'état de repos ont été prétraitées conformément aux recommandations actuelles de l'AFNI (voir l'exemple 11 dans afni_proc.py et les méthodes supplémentaires). Trois graines ont été utilisées, définies sur la base des résultats de la tâche de conflit émotionnel. Des analyses de connectivité de la graine au cerveau entier ont été effectuées en entrant le cours temporel de la graine comme prédicteur dans une analyse de régression, à l'aide de 3dDeconvolve. Pour l'analyse de groupe, les coefficients bêta résultants pour chaque emplacement de graine ont été entrés dans une analyse LME 2x2 avec les facteurs CM (oui/non) et SUD (oui/non) en utilisant 3dLME [36].

Les données démographiques des participants sont présentées dans le tableau 1. Les différences sociodémographiques entre les groupes présentées dans le tableau 1 sont déterminées par le groupe témoin. Aucune différence significative dans ces variables n'a été trouvée entre les groupes CM + SUD, SUD et CM uniquement (tous les P > 0,05). Treize participants du groupe CM + SUD et 10 du groupe SUD uniquement avaient un diagnostic MINI [37] de SUD en cours (12 derniers mois), y compris AUD. De plus, 1 participant du groupe CM + SUD et 5 participants du groupe SUD uniquement avaient des tests de dépistage urinaires positifs à toutes les visites pour l'amphétamine, le tétrahydrocannabinol (THC), les opioïdes ou les benzodiazépines, indiquant un SUD en cours. Les analyses de sensibilité, menées par le retrait des participants avec un dépistage positif de la drogue lors des visites expérimentales, et qui ont affecté les principaux résultats, sont rapportées dans les résultats.

Au départ, les niveaux d'eCB différaient selon l'exposition au CM. Les niveaux d'AEA étaient significativement différents entre les groupes (F3,82 = 3,37, P = 0,023, η2 partiel = 0,11), avec un effet principal de CM (F1,82 = 4,02, P = 0,048, η2 partiel = 0,047) et un CM x Interaction SUD (F1,82 = 6,32, P = 0,014, η2 partiel = 0,073 ; Fig. 1A). Des tests de suivi ont révélé que le groupe CM uniquement, défini sur le plan opérationnel comme un groupe résilient, avait des niveaux d'AEA significativement plus élevés que le groupe témoin (P = 0,015). Les niveaux de base de 2-AG étaient significativement différents entre les groupes (F3, 60 = 2,81, P = 0,047, η2 partiel = 0,12), avec un effet principal de CM (F1, 0,48 = 6,89, P = 0,011, η2 partiel = 0,10 ; figure 1B). Des tests de suivi post-hoc ont montré que les niveaux de 2-AG n'étaient pas significativement inférieurs dans les groupes CM uniquement (P = 0,061) et CM + SUD (P = 0,097) par rapport aux groupes témoins. Les niveaux de base de cortisol (P = 0,72 ; Fig. 1C), OEA (P = 0,75) et PEA (P = 0,69) ne différaient pas entre les groupes.

Au départ, le groupe CM seul avait des niveaux significativement plus élevés d'anandamide (AEA) que les témoins (A, P = 0,015), tandis que les deux groupes CM avaient des niveaux périphériques inférieurs de 2-AG (B ; effet de CM, P = 0,011). Il n'y avait aucun effet de CM ou SUD sur les niveaux de cortisol de base (C). *P < 0,05 pour la comparaison de groupe (vs. témoins). Notez que les valeurs indiquées sont des données brutes, mais l'analyse a été effectuée sur des données transformées en log en raison de la non-normalité de la distribution.

Dans le groupe CM uniquement, les niveaux d'AEA sont restés élevés tout au long de l'exposition au stress (Fig. 2A). Il y avait un effet intra-sujet significatif du temps (F4 292 = 2,84, P = 0,025, η2 partiel = 0,037) et une interaction temps x CM x SUD (F4 929 = 3,10, P = 0,016, η2 partiel = 0,041) sur les niveaux d'AEA tout au long de la session, ainsi qu'un effet inter-sujet de CM (F1,73 = 6,01, P = 0,017, η2 partiel = 0,076). Les tests de suivi ont montré que le groupe CM seul avait des niveaux d'AEA significativement plus élevés que le groupe témoin (P = 0,044) tout au long de la session. Il y avait un effet significatif du temps sur les niveaux de cortisol (F4 292 = 13,5, P < 0,001, η2 partiel = 0,16), mais aucun autre effet ou interaction significatif.

Les niveaux d'AEA sont restés élevés dans le groupe CM uniquement même pendant l'exposition au stress (A, interaction temps x CM x SUD : P = 0,016). Il y avait un effet global du stress sur la conductance cutanée (P < 0,001) qui était globalement atténué par le SUD (P = 0,014) mais ne différait pas significativement dans les deux groupes CM (B). Notez que les valeurs indiquées sont des données brutes, mais l'analyse a été effectuée sur des données transformées en log en raison de la non-normalité de la distribution.

Les groupes ne différaient pas en ce qui concerne la variation au FAAH C385A (rs324420), dont il a été démontré précédemment qu'elle influençait les niveaux d'AEA [15] (χ2 (3, 88) = 2,41, P = 0,49).

Au départ, le groupe CM uniquement a évalué les images négatives comme moins excitantes (Figure S2). Il y avait un effet principal du type d'image (F2,192 = 56,9, P < 0,001, η2 partiel = 0,37), une interaction de type x CM (F2,192 = 5,37, P = 0,005, η2 partiel = 0,057), et un type Interaction x CM x SUD (F2,192 = 3,67, P = 0,027, η2 partiel = 0,032) sur les cotes d'éveil. Des tests de suivi ont révélé que cet effet était spécifique aux images négatives (F3, 95 = 2,79, P = 0,045, η2 partiel = 0,73), le groupe CM uniquement évaluant les images négatives comme moins excitantes que le groupe témoin (P = 0,039) . Nous n'avons trouvé aucun effet significatif du stress sur les cotes d'éveil. Voir les résultats supplémentaires pour les résultats sur les cotes de valence et les réponses EMG faciales.

Dans l'ensemble, il y avait des différences limitées dans la réactivité au stress entre les groupes. Comme prévu, il y avait un effet principal du stress sur la fréquence de la réponse de conductance cutanée (SCR) non spécifique (F1, 91 = 74, 9, P <0, 001, η2 partiel = 0, 45; Fig. 2B), ainsi qu'un effet inter-sujet de SUD sur la fréquence SCR (F1,91 = 6,30, P = 0,014, η2 partiel = 0,038) de sorte que les deux groupes SUD avaient moins d'événements SCR quel que soit le stress. Des résultats supplémentaires sont présentés dans les résultats supplémentaires.

Découvertes comportementales. Dans la première analyse LME, nous avons reproduit l'effet d'interférence connu introduit par des stimuli incongrus, mis en évidence par des RT plus lents et une précision moindre dans tous les groupes (RT : F1 254 = 265, P < 0,001 ; précision : F1 185 = 109, P < 0,001 ). Cependant, aucune interaction significative entre le type de stimulus actuel et précédent n'a été identifiée (méthodes supplémentaires), et ce facteur a donc été supprimé de l'analyse.

Nous avons trouvé des résultats similaires dans la deuxième analyse LME (résultats supplémentaires et Fig. S3A). Les RT et la précision ont été affectées par l'essai, avec des RT plus lents et une précision inférieure aux essais incongrus (RT : F1 235 = 158, P < 0,001 ; précision : F1 223 = 72, P < 0,001). Les RT étaient également affectés par l'émotion, avec des RT plus lents pour les visages craintifs que pour les visages heureux (F1 235 = 19, P < 0,001). De plus, une interaction essai x émotion a été observée, avec des RT plus lents pour les images congruentes craintives par rapport aux images congruentes heureuses (F1 235 = 6,73, P = 0,010). Enfin, uniquement pour la précision, un effet principal du SUD a été identifié (F1,84 = 6,73, p = 0,011), avec une précision moindre chez les participants avec SUD (différence moyenne = −4 % ± SEM 1,55 %).

résultats de l'IRMf. Un effet principal de l'essai a été identifié, avec une activité bilatérale accrue pour les essais incongrus dans les régions généralement engagées par le traitement des conflits, y compris l'insula antérieure, le lobule pariétal inférieur et le cortex préfrontal médial (tableau S1, figure S3B). Une interaction CM x SUD a été identifiée dans le cortex préfrontal ventromédian droit (vmPFC; coordonnées MNI = 7,61,1; 10 voxels), l'insula antérieure gauche (AI; MNI = -29, 22, -5; 10 voxels) et le midcingulaire antérieur cortex (aMCC ; MNI = 1, 22, 28 ; 15 voxels). L'analyse post-hoc sur les coefficients ß extraits a confirmé l'effet principal du groupe pour vmPFC (F3,85 = 9,2, P < 0,001, η2 partiel = 0,25), AI (F3,85 = 10,2, P < 0,001, η2 partiel = 0,26 ) et MCC (F3,85 = 8,3, P < 0,001, η2 partiel = 0,23). Aucun effet significatif des médicaments psychotropes n'a été trouvé (tous les Ps > 0,05). Le groupe CM seul avait une activité accrue par rapport au groupe CM + SUD et aux témoins dans tous les essais (Fig. 3). Plus précisément, pour le cluster vmPFC, le groupe CM uniquement avait une activité accrue par rapport au groupe CM + SUD (différence moyenne = 0,38, P = 0,017) et aux témoins (différence moyenne = 0,62, P < 0,001). Pour le cluster AI, le CM n'avait qu'une activité accrue par rapport aux témoins (différence moyenne = 0,68, P <0,001). Enfin, pour le cluster aMCC, le groupe CM seul avait une activité accrue par rapport au groupe CM + SUD (différence moyenne = 0,83, P < 0,001) et aux témoins (différence moyenne = 0,87, P < 0,001). Le groupe SUD avait une activité accrue par rapport aux témoins dans aMCC (différence moyenne = 0,56, P = 0,03), vmPFC (différence moyenne = 0,39, P = 0,01) et AI (différence moyenne = 0,69, P < 0,001). Enfin, après le retrait des participants avec des tests de dépistage positifs, l'activité de l'IA a été significativement augmentée dans le groupe SUD uniquement par rapport au groupe CM + SUD (différence moyenne = 0,44, P = 0,03).

Un modèle LME linéaire 2x2x2x2 a été réalisé au niveau du cerveau entier, de la matière grise, au niveau des voxels, avec les facteurs suivants : CM (oui/non) X SUD (oui/non) X Essai (conguent/incongruent) X Emotion (peur/heureux ). Par voxel P = 0,002, comparaison multiple corrigée à alpha = 0,05. Les diagrammes à barres reflètent les valeurs ß extraites sur les grappes significatives pour l'interaction significative CM x SUD, et la signification post-hoc pour le groupe CM uniquement. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001.

Les régions identifiées par l'interaction CM x SUD ont été utilisées comme graines pour l'analyse de la connectivité des données de l'état de repos. Nous avons trouvé des différences significatives dans la connectivité basée sur les semences vmPFC et AI dans le groupe CM uniquement par rapport au groupe CM + SUD et aux témoins.

Pour la graine vmPFC, une interaction CM x SUD a été identifiée dans l'IA gauche (MNI = −32, 25, −5; 12 voxel). L'analyse post-hoc sur les coefficients ß extraits a confirmé l'effet principal du groupe (F3,85 = 8,6, P < 0,001, η2 partiel = 0,23), et aucun effet significatif des médicaments psychotropes (P = 0,89). Une anticorrélation significative entre vmPFC et AI a été trouvée dans le CM uniquement par rapport au groupe CM + SUD (différence moyenne = -0, 13, P = 0, 002) et aux témoins (différence moyenne = -0, 14, P <0, 001). Le groupe SUD uniquement a également montré une diminution de la connectivité vmPFC-AI par rapport à CM + SUD (différence moyenne = -0,11, P = 0,014) et aux témoins (différence moyenne = -0,11, P = 0,006).

Pour la graine AI, une interaction CM x SUD a été identifiée dans la zone motrice supplémentaire (SMA) fusionnant avec le cortex médio-cingulaire postérieur (pMCC) (MNI = 7, 4, 43 ; 20 voxels) et l'opercule pariétal (OP1) (MNI = 58 , -17,16 ; 13 voxels) (Fig. 4). L'analyse post-hoc sur les coefficients ß extraits a confirmé l'effet principal du groupe pour la connectivité entre AI-MCC (F3,85 = 7,22, P < 0,001, η2 partiel = 0,20) et AI-OP1 (F3,85=6,21, P < 0,001, η2 partiel = 0,18). Aucun effet significatif des médicaments psychotropes n'a été trouvé (P > 0,4). Une connectivité positive accrue entre AI et SMA/pMCC a été trouvée dans le groupe CM uniquement par rapport aux témoins (différence moyenne = 0,06, P = 0,02). De même, une connectivité positive accrue entre AI et OP1 a été trouvée dans le groupe CM uniquement par rapport aux témoins (différence moyenne = 0,09, P = 0,015). Le groupe SUD a montré une connectivité AI-SMA/pMCC accrue par rapport à CM + SUD (différence moyenne = 0,06, P = 0,008) et des témoins (différence moyenne = 0,08, P < 0,001), et une connectivité AI-OP1 accrue par rapport à CM + SUD (différence moyenne = 0,09, P = 0,013) et témoins (différence moyenne = 0,11, P = 0,002). Les résultats post-hoc n'ont pas été affectés par le retrait des participants avec un dépistage positif de la drogue lors de la visite IRM.

Une analyse LME 2 x 2 a été effectuée sur les coefficients bêta résultant de la connectivité temporelle basée sur les graines, avec des facteurs : CM (oui/non) et SUD (oui/non). Par voxel P = 0,002, comparaison multiple corrigée à alpha = 0,05. Les diagrammes à barres reflètent les coefficients ß extraits sur les grappes significatives pour l'interaction significative CM x SUD, et la différence significative post-hoc pour le groupe CM uniquement. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001.

Nous avons étudié les mécanismes potentiels de susceptibilité ou de résilience au développement du SUD après une exposition au CM, à l'aide d'une évaluation CM documentée de manière prospective et d'un plan de recrutement factoriel. Nous avons trouvé des différences constantes entre le groupe résilient putatif (CM uniquement) et les témoins à travers les mesures de l'eCB et du cerveau. Le groupe CM seul avait des niveaux d'AEA accrus au départ et pendant le stress, par rapport aux témoins. De même, le groupe CM uniquement avait une activité accrue dans les régions de saillance et de régulation des émotions, dans les mesures de régulation des émotions basées sur les tâches. De plus, une connectivité négative entre la vmPFC et l'insula antérieure a été trouvée dans le groupe CM uniquement au repos. Nous supposons que les différences constantes entre le groupe CM uniquement et les témoins suggèrent un mécanisme potentiel qui pourrait rendre ces individus particulièrement résistants au développement du SUD après une exposition au CM. Les personnes dépourvues de ces caractéristiques spécifiques, telles que le groupe CM + SUD, peuvent être moins bien équipées pour surmonter l'impact de l'exposition au CM sur le stress et le traitement affectif, ce qui les rend potentiellement plus sensibles au développement du SUD.

Les preuves dans la littérature soutiennent une altération du traitement corticolimbique et de la saillance chez les personnes exposées au CM [6], et une réactivité accrue de l'amygdale aux visages émotionnels saillants tout au long de la vie [38,39,40], indiquant une surveillance accrue des stimuli sociaux potentiellement menaçants dans l'environnement. Les résultats des études de connectivité à l'état de repos suggèrent une force réduite du contrôle descendant de l'amygdale par le CPF médial (mPFC), des parties du cingulaire, y compris l'ACC et le PCC, et l'insula [41]. De manière cohérente, les preuves de la théorie des graphes montrent une diminution de la centralité dans l'ACC, le mPFC et le pôle temporal et une augmentation de la centralité dans le précuneus et l'insula antérieure droite [42].

Les découvertes cérébrales présentées dans ce travail dans les régions de saillance et préfrontales sont cohérentes avec la littérature ci-dessus et pourraient indiquer des mécanismes d'adaptation adaptatifs dans le groupe CM uniquement. L'absence de différence entre les groupes dans l'amygdale, une autre région impliquée dans le traitement de la saillance, pourrait être liée à notre catégorisation de groupe et à notre évaluation prospective, qui ne sont généralement pas utilisées dans les études précédentes. D'autres études pourraient clarifier cette incohérence potentielle. Au cours du traitement de l'affect, le groupe CM uniquement a présenté un traitement de saillance amélioré, comme l'a révélé une activité accrue dans l'IA et l'aMCC. Cela confirme les preuves antérieures montrant une réactivité accrue dans les régions de traitement de la saillance aux stimuli affectifs chez les individus exposés au CM [43]. Nous avons émis l'hypothèse que la présence de cette découverte dans le groupe CM uniquement, mais pas dans le groupe CM + SUD, pourrait refléter le fait qu'un traitement de la saillance amélioré des expressions faciales de bonheur et de peur pourrait indiquer un mécanisme adaptatif, caractérisé par une plus grande attention aux stimuli sociaux pertinents. De plus, le fait que dans le groupe CM uniquement, vmPFC était également plus activé pendant la tâche et avait une connectivité réduite à l'IA au repos, pourrait indiquer des effets modulateurs de vmPFC sur le traitement de la saillance. Des preuves antérieures chez des patients atteints de SSPT soutiennent notre hypothèse, montrant qu'une activité accrue dans l'IA, l'aMCC et le vmPFC pendant une tâche de réactivité émotionnelle était associée à une amélioration de la symptomatologie après un traitement par thérapie d'exposition [44]. Enfin, la découverte d'une activité cérébrale similaire dans les groupes CM uniquement et SUD suggère que les processus identifiés pourraient être principalement protecteurs chez les individus exposés au CM, qui seraient autrement rendus vulnérables au SUD par une voie d'intériorisation, c'est-à-dire une voie qui est motivée par une émotivité négative. . En revanche, chez les individus avec SUD uniquement, les traits d'extériorisation, c'est-à-dire un contrôle descendant altéré de la saillance incitative et du comportement de recherche de récompense, peuvent être la catégorie dominante de facteurs de vulnérabilité. Une implication potentielle est que les caractéristiques trouvées dans le groupe CM uniquement, résilient dans notre étude ne protègent pas contre ce type de risque SUD.

Nous avons utilisé la tâche de conflit émotionnel pour sonder les processus de régulation des émotions [25]. Ici, la nature de type Stroop des essais incongrus a activé de manière robuste les régions engagées par le traitement des conflits et les interférences émotionnelles [45], indiquant une charge cognitive accrue. Sur le plan comportemental, nous avons reproduit l'interférence typique déclenchée par des informations contradictoires simultanées dans tous les groupes. Cependant, nous n'avons pas trouvé d'effets comportementaux associés aux concepts originaux de surveillance ou d'adaptation des conflits [25]. Des travaux récents sur la fiabilité test-retest de la tâche de conflit émotionnel montrent une bonne fiabilité pour l'effet Stroop typique des essais incongrus, mais seulement modéré ou faible pour la surveillance ou la résolution des conflits [46]. Enfin, nous avons identifié un fort effet de l'émotion dans les essais congruents. Les participants étaient significativement plus lents lorsqu'ils étaient présentés avec des visages craintifs par rapport à des visages heureux.

Nous avons constaté que le groupe CM seul avait également des niveaux accrus d'AEA eCB périphérique. Il est proposé que l'AEA fonctionne comme un tampon de stress [10] et chez les adultes en bonne santé, une AEA élevée est associée à une réactivité réduite au stress et à des capacités de régulation des émotions améliorées [27, 29]. Bien que nos résultats soient en accord général avec ces rapports, nous n'avons pas trouvé d'effet principal du stress pour augmenter les niveaux d'AEA en utilisant notre conception expérimentale. Cet écart apparent peut être lié à des différences dans la conception des études. Les participants aux études antérieures qui ont trouvé que le stress augmentait l'AEA [27, 29] ont effectué des tâches de stress et de contrôle des jours différents, et l'augmentation de l'AEA induite par le stress était un effet entre les sessions. En revanche, notre étude n'a impliqué qu'une seule session et a examiné les réponses au stress intra-session. Cela peut limiter la mesure dans laquelle ces résultats peuvent être comparables. Les preuves issues de modèles précliniques et de la génétique humaine suggèrent qu'une AEA élevée est associée à une connectivité corticolimbique qui peut faciliter la régulation des émotions [11, 12, 14]. Nos conclusions sont généralement conformes à ces études; car nous constatons que le groupe CM uniquement a non seulement une AEA plus élevée, mais a également un modèle d'activation neuronale unique dans les régions clés liées aux émotions, précédemment associées à de meilleurs résultats de traitement [44]. Ainsi, le groupe CM seul peut constituer un sous-groupe d'individus avec des niveaux d'AEA particulièrement élevés, ce qui, à son tour, protège contre le type de processus rendant autrement les personnes vulnérables au développement du SUD après une exposition au CM. Alternativement, l'exposition au CM elle-même peut entraîner une augmentation des niveaux d'AEA spécifiquement chez ces individus. Malheureusement, notre approche transversale nous empêche de déterminer si des niveaux élevés d'AEA étaient inhérents à ces personnes ou une conséquence de l'exposition au CM. Quoi qu'il en soit, ces résultats ont des implications cliniques importantes, car l'élévation pharmacologique de l'AEA a été proposée comme nouvelle pharmacothérapie pour les personnes exposées à un traumatisme et est actuellement testée dans des essais cliniques (EudraCT 2020-001965-36) [9, 47].

L'évaluation prospective de l'exposition au CM nous a permis de discriminer objectivement entre les groupes SUD seul et les groupes CM + SUD, ce qui n'aurait pas été possible avec une fiabilité suffisante en utilisant une évaluation rétrospective. En fait, le CM autodéclaré rétrospectivement était similaire chez tous les participants, à l'exception des témoins, ce qui étayait la preuve d'un mauvais accord entre les évaluations prospectives et rétrospectives [23]. Les preuves longitudinales issues de grandes études de cohorte mettent en évidence la faible fiabilité intra-sujet des rapports subjectifs [48] et l'influence cruciale de la psychopathologie sur les rapports rétrospectifs de CM [24]. En conséquence, nous avons récemment découvert dans un échantillon qui comprend les participants examinés dans l'étude actuelle, que les scores CTQ montrent une excellente discrimination du CM sévère par rapport aux témoins sains sans CM enregistré, mais pas mieux que la discrimination au niveau du hasard pour les personnes atteintes de SUD exposées ou non exposées à CM [49]. Ces résultats soulignent l'importance de reconnaître l'impact de la méthode d'évaluation CM sur les résultats rapportés et la catégorisation des groupes.

La principale limite de notre étude est le manque de stratification par type de MC et l'âge à l'exposition, des facteurs qui ont été montrés comme contribuant potentiellement à des incohérences dans la littérature [41]. Les dossiers médicaux indiquent que les personnes incluses dans notre échantillon avaient principalement été exposées à des abus sexuels ou physiques, ou les deux ; et en plus, certains avaient également été exposés à la négligence physique [2]. L'âge à la première exposition n'est pas toujours clairement indiqué dans les dossiers et parfois plusieurs mois voire années peuvent s'être écoulés entre l'âge à la première CM et le contact avec l'unité de traitement CAP. Une autre limite possible est que les CM inclus dans cette étude sont les cas les plus graves, étant donné qu'une grande partie des personnes maltraitées pendant l'enfance ne seront pas portées à l'attention des services de protection de l'enfance. Cela peut limiter la généralisabilité des résultats à l'extrémité la moins sévère du spectre CM.

En somme, nous avons identifié des mécanismes possibles de résilience au développement du SUD après CM, liés à l'augmentation des niveaux d'AEA et à l'augmentation de l'activité dans les régions de saillance et de régulation des émotions du cerveau. Nos résultats soulignent l'importance d'évaluer l'histoire de CM pour comprendre l'hétérogénéité de la physiopathologie du SUD, ainsi que de fournir un soutien supplémentaire convaincant à la modulation du système eCB en tant que cible thérapeutique candidate [50]. Enfin, une direction importante pour les recherches futures consiste à déterminer si les traitements pharmacologiques qui ciblent le système eCB peuvent aider à prévenir l'apparition du SUD chez les personnes à risque.

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Nous remercions Åsa Axén et Gisela Öhnström pour la gestion exceptionnelle des participants à la recherche et Lovisa Holm pour son soutien à l'analyse de génotypage. Andrea Coppola pour le soutien à l'analyse du cortisol et Ann-Charlotte Johansson pour le soutien à la gestion de projet. Nous tenons également à remercier Emelie Hallman, Yunii Cho, Daniella Miro, Roosa Haataja, Valter Hammar, Theodor Arlestig, Brigita Jokubaviciene et Evelina Larsson pour leur aide inestimable dans la collecte de données. Enfin, nous tenons à remercier le personnel du Centre d'imagerie médicale et de visualisation (CMIV), Hôpital universitaire de Linköping, Suède. Le génotypage a été réalisé par la plateforme technologique SNP&SEQ à Uppsala (www.genotyping.se). L'installation fait partie de l'infrastructure nationale de génomique soutenue par le Conseil suédois de la recherche pour les infrastructures et le laboratoire Science for Life, Suède. Cette étude a été financée par le Conseil suédois de la recherche 2013-2024 Markus Heilig, subvention nos. 2013–07434 ; l'accord sur la formation et la recherche médicales dans la région d'Ostergotland, subvention no. ALF 2017 : LIO-599451 principal bénéficiaire du financement Per Gustafsson ; ALF 2018 : LIO-692621 ; et ALF 2019 : LIO-791581, ALF 2020 : RO−888021 ; et ALF 2021 : RO−935602 principal bénéficiaire du financement Andrea J Capusan, et par le Systembolagets alkoholforskningsråd, numéros de subvention : 2016-0018, 2017-0075, 2018-0030 et 2019-0007 principal bénéficiaire Markus Heilig ; et par la Brain & Behavior Research Foundation NARSAD Young Investigator Grant 27094 à Leah M Mayo.

Financement en libre accès fourni par l'Université de Linköping.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Irene Perini, Leah M. Mayo.

Ces auteurs ont conjointement supervisé ce travail : Per A. Gustafsson, Markus Heilig.

Centre de neurosciences sociales et affectives, Département des sciences biomédicales et cliniques, Université de Linköping, Linköping, Suède

Irene Perini, Leah M. Mayo, Andrea J. Capusan, Elisabeth R. Paul, Adam Yngve, Robin Kampe, Emelie Gauffin, Raegan Mazurka, Anna Asratian, Åsa Kastbom, Per A. Gustafsson et Markus Heilig

Centre pour la science et la visualisation de l'image médicale (CMIV), Linköping, Suède

Irene Perini, Leah M. Mayo, Elisabeth R. Paul, Adam Yngve, Robin Kampe et Markus Heilig

Département de psychiatrie, Hôpital universitaire de Linköping, Linköping, Suède

Andrea J. Capusan, Emelie Gauffin, Åsa Kastbom & Markus Heilig

Département des sciences biomédicales et cliniques, Université de Linköping, Linköping, Suède

Andrea J. Capusan, Emelie Gauffin, Anna Asratian, Åsa Kastbom & Per A. Gustafsson

Centre de la douleur et de la réadaptation, Département de la santé, de la médecine et des sciences des soins, Université de Linköping, Linköping, Suède

Bijar Ghafouri & Niclas Stensson

Département de psychologie biologique et médicale Université de Bergen, Bergen, Norvège

J. Paul Hamilton

Département de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, Université de Linköping, Linköping, Suède

Par A. Gustafsson

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PG, MH, AC, recherche conçue; IP, LM, EP, AY, RK, AA, AK, ont effectué des recherches ; IP, LM, EP, AC, AY, RK, AA, EG, RM, BG, NS, PH, ont effectué une analyse des données ; IP, LM, AC, AY, EG, PG, MH, ont rédigé le brouillon du manuscrit ; EP, RK, EG, RM, BG, NS, AA, PH, AK ont révisé le projet de manuscrit.

Correspondance à Irene Perini ou Leah M. Mayo.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Perini, I., Mayo, LM, Capusan, AJ et al. Résilience aux troubles liés à l'utilisation de substances suite à des mauvais traitements dans l'enfance : association avec des biomarqueurs périphériques de la fonction endocannabinoïde et des indices neuronaux de régulation des émotions. Mol Psychiatrie (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02033-y

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Reçu : 30 septembre 2022

Révisé : 21 février 2023

Accepté : 10 mars 2023

Publié: 12 avril 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41380-023-02033-y

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Résilience aux troubles liés à l'utilisation de substances suite à des mauvais traitements dans l'enfance : association avec des biomarqueurs périphériques de la fonction endocannabinoïde et des indices neuronaux de régulation des émotions